从发现新冠状病毒到现在，已经（jīng）经过长达一个月多月（yuè）了，目前为止新冠疫情逐渐得到了控制。

2月18日，新增治愈首次（cì）超（chāo）过新增确诊。此（cǐ）后现存确诊人数开（kāi）始逐日（rì）下降，到2月（yuè）27日下午，现（xiàn）存确诊人数（shù）已经降（jiàng）低到（dào）了43284人，较上（shàng）一日再降2413人（rén）。

老药新用是本（běn）次抗疫（yì）的主力军。很多抗病毒（dú）药（yào）物（wù）都被证明（míng）对（duì）新冠肺炎有一定的治疗效果（guǒ）。但是毕竟这些药物不是（shì）针（zhēn）对新冠肺炎研发，很难（nán）凭借一己之力扭（niǔ）转局势。而进（jìn）行针对新冠病毒的新（xīn）药研发（fā），似乎（hū）又过于（yú）漫长。

老药（yào）效果有限，新药进度缓慢。在（zài）这两难的局面下，人工智能（néng）与新药研发的结合，似乎找到了通往答（dá）案的又一种选项（xiàng）。

老（lǎo）药新用治疗新冠肺（fèi）炎，虽然有效（xiào）却达不到（dào）特效药（yào）级（jí）别

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部分机构做出（chū）可能对治疗新冠肺炎有（yǒu）效的药（yào）物预测（中（zhōng）成药相关未列入）

2020年1月25日，由蒋华良院士、饶（ráo）子（zǐ）和（hé）院士领衔，中（zhōng）科院上海药物研究所和上海科技大（dà）学（xué）联合研究（jiū）团队发（fā）现一批可能对新型肺炎有治疗作用的老药和中药。联合团队快速表达了2019－nCoV水解酶（Mpro）并获得了高分辨率晶体结（jié）构，随后继续利用虚拟筛选和（hé）酶学测（cè）试相结合的策略，重点针对已上市药物以及自建的“高成药性化合物数据库”和“药用植（zhí）物来源化合物成（chéng）分（fèn）数据库”进行了药物筛选，发现了（le）30多种可能对新冠病（bìng）毒肺（fèi）炎治（zhì）疗（liáo）有（yǒu）效的药物、活性（xìng）天（tiān）然产物和（hé）中药。

这项（xiàng）工作成果是首批被筛选出可（kě）能对新冠病毒肺炎有（yǒu）效的药物。30多（duō）种药物中，包括了12种抗HIV药物、2种抗RSV药物、1种抗人巨噬（shì）病毒（dú）药物、1种抗精神分裂症药物（wù），1种免（miǎn）疫抑（yì）制剂以及其（qí）他一些药（yào）物和活性天（tiān）然产物。

在首（shǒu）批药物披露之后，陆续有国内（nèi）外的研究团队披露（lù）了自己（jǐ）的分析结果。药物类型也主要集中在抗病毒药物方面。在（zài）研究中（zhōng）发现的几（jǐ）种药物，比（bǐ）如李兰娟院士团队提出的（de）阿比（bǐ）多尔、武汉病毒所提出的磷酸氯喹（kuí）等，都在经过临床（chuáng）实践（jiàn）之后（hòu），进入了最新公（gōng）布的《新（xīn）型冠状病（bìng）毒诊疗方案（试行第六版）》。

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《新（xīn）型冠（guàn）状病毒肺（fèi）炎诊（zhěn）疗方案（试行第（dì）六版）》中推荐的抗病毒（dú）药物

老药在（zài）临床实践中体现了自己的价值，但同时也（yě）不断有声音提醒，这些药物虽然对新冠肺（fèi）炎的治疗有一定的帮（bāng）助，但仍不是专门针对新（xīn）冠病毒的药物。在2月18日举行的发布会上，钟南山（shān）院士专（zhuān）门就磷酸氯喹的（de）临床使用发表了自己的看法。他表示虽然在临（lín）床上有（yǒu）疗效，但还是达不到特效药的级别（bié）。

目前为止披露的研究机（jī）构大多使（shǐ）用的都是传（chuán）统的（de）方（fāng）法，通过体外实验或者人工分析去（qù）寻找针对（duì）新冠（guàn）病毒的特效药。在如今的新药研发领域，虽然很多传统的方法仍然是研究中的金（jīn）标准，但是（shì）同时也有（yǒu）很多新技术开始加速（sù）新药研（yán）发，尤其（qí）是人工智能技术（shù）的（de）介入，让新（xīn）药研（yán）发过程中处（chù）理数据的能力（lì）发（fā）生了质的飞（fēi）跃。那么（me）在本次新冠肺炎特（tè）效药的搜寻中（zhōng），人工智能（néng）技术又（yòu）能起到怎样的作用？

实际上在（zài）老药的（de）搜寻方（fāng）面，就已经有企业用到了（le）人工智能（néng）技术。位于英国（guó）的AI＋新药研发企业BenevolentAI就使（shǐ）用（yòng）自己的（de）人工智能技术找到了巴瑞（ruì）替（tì）尼可能对新冠病毒有抑制作用。

本土的药物研发企业也在积极寻找有效的治疗方法，比如中国AI制（zhì）药领域的（de）头（tóu）部企业、最近正在（zài）募集新（xīn）一轮融资的晶泰科技，就以不一（yī）样的思路切入研究（jiū）并分享了成果，为抗击疫（yì）情做出了自己（jǐ）的贡献。

晶（jīng）泰科（kē）技：从（cóng）病（bìng）毒的致病机制（zhì）与分（fèn）子（zǐ）结构出发的老药新（xīn）筛，并加（jiā）速安（ān）全高效、抗耐药的创新药研发（fā）

对晶泰科技来说，AI模型＋物理思维的（de）深度结合才能同时满足药物研发（fā）速度与精确度的要（yào）求（qiú），而面（miàn）对疫情最直（zhí）接有效（xiào）的药物筛（shāi）选策略，是以云端超算支（zhī）持（chí）物（wù）理化（huà）学算（suàn）法搭建病毒模型，再从结构出发，通过AI加（jiā）速寻找（zhǎo）到有抗病毒活（huó）性（xìng）的FDA已批准的上市药物。

晶泰科技的优势是具备领先的量子物理（lǐ）药物模（mó）拟算法、人（rén）工智能药物发（fā）现平台，并（bìng）有横跨多（duō）个云平（píng）台的超算（suàn）资源作为有力支撑，能够在短时间内完成大（dà）量高精度的药物模拟计算（suàn）。在新冠病（bìng）毒数据尚不充（chōng）足的情况下，晶（jīng）泰科技可以从仅有的少量（liàng）信息出发，从分子机理层面研（yán）究病毒的关键结构与感染机理，从而（ér）寻（xún）找（zhǎo）阻断感染、治疗肺炎的有效途径。

1月（yuè）20日，NCBI首次公布了新型冠状病毒的（de）基因序列，这为构（gòu）造病毒的蛋白结构模型提供了基础。而从结构出发（fā）的药物筛选与设（shè）计（jì）是以计算为基础的筛选方法中准确性、成（chéng）功率更高的方法。当天，晶泰科技成立新冠研究小组，基于基因序（xù）列，以非典型性肺（fèi）炎病毒（dú）的同源蛋白晶（jīng）体（tǐ）结（jié）构为（wéi）基础，对新冠病毒SARS－CoV－2上（shàng）的关（guān）键蛋白搭建（jiàn）三维（wéi）结（jié）构模型（xíng），包括（kuò）影响病毒复制过程的3CLpro和PLpro，以（yǐ）及（jí）与感染患者（zhě）密切相关（guān）的Spike蛋白（bái）受体结合区。

2月2日，晶泰科技将这些高精度模型与大（dà）量的计（jì）算数（shù）据、研究结果（guǒ）发布在自（zì）媒体与公司网站上，数日内被下载上千次（cì）。这些（xiē）模（mó）型对研究病毒分子（zǐ）机理、设计与筛选提供了基础。随（suí）着（zhe）研究的推进，晶泰科技仍（réng）在不时更新可供同行下载（zǎi）的分享内容。

基于这些模型（xíng），晶泰科技（jì）通过分子动力学模（mó）拟，发（fā）现病（bìng）毒Spike蛋白与人体内（nèi）ACE2受体蛋白可以稳定结合（hé），且有（yǒu）较强的亲和力。晶泰科（kē）技的首（shǒu）席科学家（jiā）张佩宇博士告诉我们，这一点从计算层面验证了（le）新型冠状病毒具有较强的（de）传播力（lì）与（yǔ）人（rén）际传播的可能性。基于该（gāi）计算方法，判（pàn）定未来同类病毒的人际传播风险（xiǎn）的分子层面（miàn）量（liàng）化模型评估或可在（zài）一天内完（wán）成，可（kě）以帮助疫情一线研究者快速、多维预（yù）测疾病威胁。

在药物研发的策略选择上，晶（jīng）泰科技在老药（yào）新用筛选与新药从头（tóu）设（shè）计两（liǎng）个方（fāng）向同时推（tuī）进着。老药新用与（yǔ）传统的新药研发相比，推进快，耗（hào）时短（duǎn），药物的稳定性和安全性已经通过多重实验验证。尤其是在针（zhēn）对突发传染性疾病（bìng）疫情的时候，该策略的（de）优点（diǎn）更加突出。在（zài）老药新用的靶点选择的过程中，晶泰科技决定聚焦病毒上的3CLpro、PLpro和Rdrp这三个参与病毒复制与转录的重（chóng）要蛋白靶（bǎ）点。

张（zhāng）佩宇介绍说，这（zhè）三个靶点也是（shì）抑制非（fēi）典（SARS）病毒与中东呼吸综合（hé）征（MERS）病毒的良（liáng）好靶点（diǎn），并（bìng）且由于他们存在（zài）于病（bìng）毒（dú）而不是人体上，相（xiàng）对（duì）不（bú）容易造成严重的副（fù）作用。晶泰科技通过（guò）其自主开发（fā）的人工智能药物虚拟筛选平台（tái）ID4（Intelligent Digital Drug Discovery and Development），对已获FDA批准的2900多个药（yào）物分子和超过10000个中药成分分子进（jìn）行了筛选，共得到了183个对这两个（gè）靶点有潜在抑制（zhì）作用的候选（xuǎn）分子。2月5日，晶泰科技（jì）又通过高精度（dù）的活性预测和结构（gòu）评（píng）估，将（jiāng）搜索范围缩（suō）小到FDA上（shàng）市药中排（pái）名最高的38个分子。

“这（zhè）一候选（xuǎn）列表（biǎo）中的药物（wù）还（hái）需（xū）要进一步的（de）体外细胞实验与动物模型去验证活（huó）性。出（chū）于（yú）科学（xué）严（yán）谨性，我（wǒ）们仅对同（tóng）行（háng）公布了我们的筛选结果。”张佩宇介绍，目前，晶泰科技（jì）已经购买实验蛋（dàn）白（bái），正对老药新筛的候选分子进行生物化（huà）学实验验证（zhèng）。

然而老（lǎo）药新用的办法（fǎ）有它自身难（nán）以克服的局（jú）限性。这（zhè）些药物并非针对冠状病毒而设（shè）计开发，疗效往往差强人意，另外也可能在治疗（liáo）新适应症时由于活性（xìng）问题导致（zhì）剂量增加，而给患者带来难以接受的副（fù）作用（yòng）。例如最（zuì）近报道的洛匹那（nà）韦／利托那韦（wéi）（克力芝）和阿（ā）比尔多的（de）临（lín）床疗（liáo）效均不理想。而新药研（yán）发时（shí）间（jiān）周（zhōu）期（qī）更（gèng）长，研究窗口却很短。张（zhāng）佩宇坦言（yán），SARS 与（yǔ）MERS至今没有开发（fā）出（chū）有（yǒu）效（xiào）的（de）药物和疫苗，其中一大原因是（shì），在药物研究进入临床之前，疫情已经消退（tuì），无（wú）法找到足（zú）够的患者（zhě）入组完（wán）成（chéng）临（lín）床试验。晶泰（tài）科技希望通（tōng）过（guò）其人（rén）工智能研发平（píng）台，通（tōng）过与其他药企合作（zuò）加速（sù）新药的开发（fā），开发安（ān）全（quán）高效并具（jù）有潜在广谱抗冠状病（bìng）毒性质的抗新冠药物，在（zài）人类与冠（guàn）状病毒的长期战（zhàn）役中发挥效（xiào）力。

在新药从（cóng）头设计上，晶泰科技（jì）选择（zé）了冠状病（bìng）毒上的（de）Spike蛋白及其他关（guān）键蛋白作为自己的突破点，它（tā）们被公认是开发（fā）抗病毒药物有吸引力的靶点。

冠状病毒的（de）Spike蛋白简称S蛋白（bái），其与（yǔ）人体ACE2受体蛋（dàn）白的结合是新冠病毒感染人体细（xì）胞的关键。在SARS病毒和MERS病毒中（zhōng），S蛋（dàn）白也行使着（zhe）类似的作（zuò）用。目前在研的（de）疫苗产（chǎn）品中有很多都以S蛋白为基础（chǔ）。另外在多肽和小分子药物（wù）研（yán）发方面，如（rú）果能（néng）阻断S蛋白与ACE2蛋白之（zhī）间的结合，也能（néng）阻止新冠（guàn）病毒感染（rǎn）人体（tǐ）细胞，从而达到治疗效果。

值（zhí）得一提的是，2月21日，中国科（kē）学院微生物研究所（suǒ）共享了新冠病毒S蛋（dàn）白受（shòu）体（tǐ）结合区（qū）域和ACE2形成复合（hé）物的2．5埃分（fèn）辨率（lǜ）晶体结构。晶（jīng）泰科技将（jiāng）自（zì）己分子动力学模拟优化后的同源模型结（jié）构与该晶体结（jié）构进（jìn）行了对比，发（fā）现重合度很高，并且（qiě）准确预测了关键残基（jī）部位的构象和氢键结（jié）合（hé）模式。而（ér）晶泰（tài）科技的相关结果早在2月2日就已经发布，比实验方法快了接近3个（gè）星期，对小（xiǎo）分子、疫苗和抗体（tǐ）开发等具有类（lèi）似的指导（dǎo）意（yì）义。

在计（jì）算（suàn）模拟了S蛋白和ACE2蛋白之间的（de）相互（hù）作（zuò）用（yòng）之后，晶泰科技接下来（lái）进一（yī）步研究了S蛋白和ACE2的表位，也就（jiù）是这两个蛋白直接接触的位点（diǎn），来（lái）揭（jiē）示（shì）关（guān）键的多肽片段和氨基（jī）酸（suān）残基（jī）。同时还用自（zì）由能微扰（rǎo）方（fāng）法（fǎ）预测评估了表位上的氨基酸（suān）如果发生突变，会对病毒的传染性、致（zhì）病性有怎样（yàng）的影响。这一论文的预印（yìn）本刚刚已在（zài）ChemRxiv网站上发（fā）表。

自由能（néng）微扰计算（FEP）是评估（gū）药物小分子和靶点结合（hé）强度的一种高精度算法，是（shì）学（xué）界公认计算亲和力最严谨的方法之一，需（xū）要的计算量也很大。晶泰科（kē）技在这一方法的基础（chǔ）上开（kāi）发独有的XFEP计（jì）算，通过结合AI算法的加（jiā）速和优化，效率（lǜ）和针对性都有进一步提升。“我们当（dāng）时为这个（gè）项（xiàng）目（mù）抽调了很多资源，甚至还暂停（tíng）了一个其他方（fāng）向（xiàng）的研（yán）发项目来推进这个事（shì）情。后续我们还可以做更多的计（jì）算，甚至把表位里（lǐ）的每个（gè）氨基酸都突（tū）变一（yī）遍。如（rú）果未来再遇到类似（sì）的疫情，我们预（yù）期可（kě）以在一天之内（nèi）完成对所（suǒ）有关（guān）键突变的扫描（miáo）。这样就（jiù）可以提早了解病毒可能发生的变异（yì）对其传染性和致病性（xìng）的（de）影响，”张佩（pèi）宇说。

通过全面的蛋白突变分析，晶（jīng）泰希（xī）望能提早预知病毒可能的突变情况（kuàng），并在此基础（chǔ）上筛选（xuǎn）出（chū）活性、毒性和关键物理化（huà）学（xué）性质最理想的候（hòu）选，开发安（ān）全高效、能够应对病毒耐药性变异和（hé）具有潜在（zài）广（guǎng）谱抗病毒性质的药物（wù）。要让药物兼顾（gù）如此之多的（de）方面，可（kě）能只有人工智（zhì）能技术才能但此重任。

“人工智能（néng）最（zuì）大的优势，是可以显著扩大（dà）新药的（de）搜索范围，以几百万个有潜在（zài）活性的分子骨架（jià）作为筛选起点（diǎn）”，张佩宇（yǔ）表示（shì），以AI＋计算化学结合，综合考虑多种关键性质给候选分子打分，可以一步步接近最（zuì）理想、最有（yǒu）希望研发成功的化合物（wù）。“我们在合作（zuò）的新药发（fā）现项（xiàng）目中（zhōng）以这一方法（fǎ）筛选出的活性分子，都在（zài）细胞模型中得到了很好的验（yàn）证，并且显著（zhe）缩短（duǎn）了研发（fā）时间。我们（men）希望这一（yī）技术能在将来的抗病（bìng）毒药物研（yán）发中有所应用。”

表位分析的部分主要通过计算物理、计算（suàn）化学的（de）方式来拿到（dào）这些（xiē）结（jié）构，而针对表位（wèi）推荐抗体或多肽，就要用到更多人（rén）工智能的方法了。比如在疫苗研发（fā）方面（miàn），什么样（yàng）的抗原能（néng）与MHC（主要组（zǔ）织（zhī）相容性复合体，其蛋白产物就是HLA抗原）分子之间有更好的相互作用，就可以（yǐ）使用AI的方式去预测。

在抗体药物研发方面（miàn），AI可以（yǐ）根据抗体文库中获取的信（xìn）息（xī）进（jìn）行建模，然后进（jìn）一步（bù）进行亲和力（lì）的计算，帮助提高抗体的活性。传统方法提高抗体的活性会选择（zé）使用随机突变的方法，成功（gōng）率比（bǐ）较低。AI建模（mó）可以帮助发现最有利的突变位点，再（zài）通过定点突变直接将（jiāng）药物（wù）的活性提高。

在（zài）本次疫情的相关研究中，晶泰科技已经与多家研究机构、药（yào）企建立（lì）合作，开始进（jìn）行下一步的工作，同时也在加速多个药企的新冠相关的研发项（xiàng）目。晶（jīng）泰科（kē）技已经订购了自己分（fèn）析出的小分子的样（yàng）品和实验用蛋白，正着手与具备P3评级的（de）合作单位开展进（jìn）一步的细胞实验和动物实验。

2月17日下午，国务院应对新型冠状病毒感（gǎn）染肺炎（yán）疫情联防联控（kòng）机制（zhì）的新闻发布会上，明确了（le）磷酸氯喹（kuí）在治疗新冠肺炎临床试（shì）验中展现出的治疗效果（guǒ）。随后（hòu）在（zài）2月19日发（fā）布的《新型冠状病毒肺（fèi）炎诊（zhěn）疗方案（试行第六版）》中，磷酸氯喹（kuí）就已（yǐ）经作为抗（kàng）病毒（dú）治疗的可选方案之一被纳入（rù）。

而在（zài）这（zhè）些消（xiāo）息出（chū）现之前，晶泰科（kē）技（jì）已经与众生药（yào）业开展了合作，成立氯喹（kuí）研究（jiū）攻关（guān）小（xiǎo）组，通过自（zì）己（jǐ）的（de）药物模拟技术基础对（duì）氯喹治疗（liáo）新冠肺炎的分子机理（lǐ）进行了研究（jiū）。2月18日，在国（guó）家（jiā）相关机构刚刚宣布氯（lǜ）喹疗效之后，晶泰（tài）科技就发布了自己的研究结果。

晶泰科技利用分子（zǐ）层面的模拟和计算（suàn）对氯喹可能的作用机制进行（háng）了分子动力学（xué）模拟，尝试解（jiě）析氯喹治（zhì）疗新冠肺炎的的基本机理和有效结合模式，再结（jié）合目前的文献（xiàn）报道，列出了氯喹治疗新冠肺炎的四种可能机理（lǐ）。其中，晶泰科技提出“氯（lǜ）喹通过（guò）PLpro抑制新冠（guàn）病毒的转录和（hé）翻译（yì）过（guò）程（chéng）”的新的可能机理，并对已有的“氯喹通过干扰ACE2的末端糖（táng）基化来削弱病毒与受（shòu）体的结（jié）合”的假说使用计（jì）算和模（mó）拟的手段加以验证。晶泰（tài）科技目前已经与众（zhòng）生（shēng）药业（yè）开（kāi）展合作，加速推进实验验证。

张佩（pèi）宇说，“AI模型结合量子物理、计（jì）算化学的药物（wù）模拟技（jì）术在（zài）这次疫（yì）情响应的初期发挥了关键的作用，帮助我们提（tí）高了预（yù）测的（de）速度（dù）、精（jīng）确度和（hé）筛（shāi）选的广度，为研发决策提供（gòng）支持（chí），让我们可以在接下来的研究中把有限的（de）实验（yàn）资源用（yòng）在刀刃上（shàng）。”此前，晶（jīng）泰科技的晶型（xíng）预测（cè）、药物固相设（shè）计与筛选技术已（yǐ）经为包括辉瑞在内的几十家（jiā）药企（qǐ）提供服务，并在AI驱（qū）动药物发现与（yǔ）设计领域的合（hé）作中取得里程（chéng）碑进展。这次紧急的（de）研发（fā）任务也让这支（zhī）团队（duì）积累（lèi）了更多抗（kàng）压经验，在较短的（de）时间内完成了大量（liàng）多维度的研（yán）究工作。

在研究中前（qián）行，为未来的疫情预先做好准备。

无论是疫苗（miáo）还是新药，完成临床前相（xiàng）关研究才只是迈出了第一步，后续（xù）需要经（jīng）过漫长的临床试验证明安全性和有效性之后，才能最终获批上市。对于像本次新冠（guàn）病毒（dú）肺炎这样发展迅速的（de）疫（yì）情，一直有人质疑现（xiàn）在开（kāi）始从分子研发新药是（shì）否只是资（zī）源（yuán）的（de）浪（làng）费。

首先，对于（yú）AI＋新（xīn）药企业来说，研究本来就（jiù）是自己发展中的一部分。本次疫情中处理（lǐ）的数据将会被这些企（qǐ）业沉淀下（xià）来，成为自己结构（gòu）化数据中的一部分，在未来发展的（de）某个阶段可能还会再（zài）有用处。同时这（zhè）种事件（jiàn）紧任务重的突发事件，也正是他们训练自（zì）己（jǐ）团（tuán）队（duì）和算法的（de）好机会。

除此之外，晶泰科（kē）技也（yě）坦露（lù）了自己对（duì）未来的担忧。

张佩宇认为，这次疫情是对（duì）中国药物研（yán）发行（háng）业快速（sù）响应能力（lì）的最直（zhí）接的考验，也暴露（lù）了（le）行业在传染性疾病研究方面积累（lèi）的薄弱（ruò）。“冠状病毒家族已经产生（shēng）了七种可传人的（de）变种，下一次爆发可能只是（shì）时间问题。相信在这次疫情之后，中（zhōng）国制药行业的关注（zhù）点（diǎn）会从少数几个重磅靶点扩展到更广泛的疾（jí）病研（yán）究范围。以长（zhǎng）远为计，开发更具针对性的广谱抗病毒药物，才能从根本上制约类似疫情未来可能带来的危害（hài）。同时，我们也看到，疾（jí）病的迅速传播与疾病的研（yán）究也越（yuè）来越不只局限在（zài）国境线之（zhī）内。应对这类突发的公关（guān）卫生事件需要全（quán）球（qiú）科学家的（de）共同（tóng）努力与合作。”

在我们与其他研（yán）发型企（qǐ）业（yè）对话时，也获得了相（xiàng）同的答案。目前的（de）努（nǔ）力可能（néng）在本次（cì）疫情（qíng）上（shàng）发（fā）挥不（bú）出自己的作用。但是在（zài）更远的未来，如果疫情卷土重来，或是又有更棘手（shǒu）的（de）冠状（zhuàng）病毒出现（xiàn），这（zhè）些（xiē）研究将（jiāng）成（chéng）为（wéi）基石，帮（bāng）助我们在未来可能（néng）发生（shēng）的疫情中，占据更大的优（yōu）势。

相信在（zài）AI人工智能企业的帮助一下（xià），可以进一步加快新冠状病毒特（tè）效（xiào）药的（de）研发（fā），尽快结束疫情（qíng），恢复经济次（cì）序。